What is a genetic test ?

A genetic test consists of looking for a variation or anomaly in the DNA, the carrier molecule for genetic information. These tests study:

• Either a small part of the genes: a single gene, or a relevant gene panel, depending on the symptoms present in the context of a disease for example,
• Or all the coding DNA: the exome, which represents less than 2% of the genome,
• Or the whole genome.

For us, at Imagine Institute, like for all genetic doctors and counselors in France, it is in the context of medicine and genetic research that these tests are carried out.

In the face of an assumed disease of genetic origin, tests have a diagnostic quality above all, often putting an end to several months or years of uncertainty in looking for the cause of a child’s or adult’s symptoms, often in the context of a rare disease. A positive genetic test is also of huge interest to establish a parallel between patients in other cases, therefore forming homogenous groups, ready for basic or clinical research studies, even therapeutic research projects. A third major interest of genetic tests is to lay the foundation for sound genetic advice for families affected, by identifying genetic alterations for which the parental origin allows the risk of recurrence of the disease to be calculated in the family for some, or on the contrary, for which the accidental nature (new alteration) makes it largely possible to reinsure the whole family.

When is a genetic test carried out?

In some fields of medicine, like the genetics of cancers, beyond diagnosis and genetic counseling, the genetic analysis of the tumor can help identify prognostic factors, therapeutic targets, even therapeutic adaptations. It is this idea in particular that has allowed the concept of “precision” medicine to be developed, which is the treatment of a person being adapted not only for his/her type of cancer but also for genomic variations of the tumor, variations that have been acquired during the malignancy or which, for some, are constitutional, meaning inherited or related to genetic damage. 

Finally, in other cases, in individuals free of any symptoms, genetic tests can be carried out:

1. In a person who is part of a family at risk of having a genetic disease because of a past history (asymptomatic testing when the risk is major, close to 100%, or predisposition test when the risks are less),
2. In a person of such a family, free of disease, but at risk of having children with a genetic disease (heterozygosity test or conductor),
3. On an embryo or a fetus at risk of having a specific genetic disease (prenatal or preimplantation diagnosis),
4. Even in people in the general population, with no symptoms or any connection to a person with a genetic disease, to look for risk factors making them susceptible to a genetic disease, either rare or common. But this could be, in my opinion, a dangerous shift from diagnosis to screening, and from genetic medicine to eugenics.

In which cases are tests authorized in France today?

The French legal framework authorizes:

• Diagnostic tests in a child or adult who is presenting with symptoms, to name the disease and as a result, adapt the medical care.
• Predictive tests of a specific disease to look for a genetic predisposition in a person who is part of an “at risk” family. For example, in families where several cases of breast and ovarian cancer have been detected and especially if they occur early, a search for BRCA1 and BRCA2 gene mutations, but now also 10 other genes, can be offered. The test looks at a person who has had breast cancer to find out if she is a carrier of a mutation in one of these genes. This research in the “index case” can be long or difficult to interpret because the nature of the mutation can be very varied.

Whatever the field concerned, if a genetic predisposition has been detected and measures of care, prevention, even genetic counseling can be taken, the test can then be offered to the relatives at risk. This raises the question of giving information to the family; bioethics laws of 2004 and 2011 retained that the person in which the predisposition has been identified had to contact members of her family herself, either directly but with the help of a letter from the geneticist summarizing the issues of a genetic test, or indirectly by asking the geneticist to do it for her.

• Prenatal and preimplantation genetic diagnosis for couples where one of the parents or one of the children already has a genetic disease of a particular severity. Prenatal diagnosis aims to determine in utero if the fetus has the disease in question. Preimplantation tests are performed in vitro to transplant an embryo that does not have the specific disease that they have looked for.
• Finally, heterozygosity tests: some “recessive” genetic diseases only develop when both versions of the same gene - the one inherited from the mother and the one inherited from the father - are mutated. This is particularly the case for cystic fibrosis and sickle cell anemia. If both parents are “carriers” of the mutated gene, even though they do not suffer from it themselves (they are called heterozygotes), they have a 1 in 4 risk that each of their children will have a disease, which has never manifested in the family. 

By using this last concept, we could consider that genetic tests can be offered to couples free of disease, seeking to know if they are both heterozygotes for the same gene and therefore at risk of passing on a disease. This is the reason why “preconception” tests were created, which are offered if one member of the couple is known to have a higher risk than that of the general population, for example as a relative of a person suffering, or even for people who are part of a genetic isolate, meaning from a population in which the frequency of heterozygotes for a particular gene is higher (for example in population groups of African origin for sickle cell anemia).

What are the future challenges, particularly with the acceleration of sequencing possibilities?

Genetic tests have the benefit of exceptional progress with regards to automated DNA sequencing. High-throughput sequencing can be broken down into three dimensions

• Analysis of a gene panel: After exome sequencing, targeted analysis on a gene panel related to the supposed or presupposed disease depending on the patient’s symptoms is carried out. Panels include genes for which the alterations are known to be responsible for the pathology in question. They evolve with new discoveries of genes.
• Exome: This technique takes into account all 22,000 genes in a person.
• Sequencing of the whole genome: this last possibility is still quite far from clinical applications.

Even if it makes it easier to carry out some genetic tests, high-throughput sequencing does not resolve the issue of interpreting these results. Our genome has about 6 billion nucleotides, elements making up our DNA.

Overall, there are few differences between two individuals, around 0.01%, which still represents 3 million different nucleotides. These genome variations, called variants, can be pathogenic, neutral or have an unknown meaning to date.

The challenge of genetics is determining their meaning to, among other things, identify those which have clinical relevance. There is still a long way to go before being able to understand everything, and even more so since epigenetics, which studies how genes are expressed and makes the connection with the environment, has now come into play in genetics.

Quand pratique-t-on un test génétique ?

Dans certains domaines de la médecine, comme la génétique des cancers, au-delà du diagnostic et du conseil génétique, les analyses génétiques de la tumeur peuvent permettre d’identifier des facteurs pronostiques, des cibles thérapeutiques, voire des adaptations thérapeutiques. C’est en particulier cette idée qui a permis de développer le concept de médecine dite de précision, le traitement d’une personne étant adapté non seulement à son type de cancer mais aussi aux variations génomiques de la tumeur, variations qui ont été acquises au cours du processus tumoral ou qui, pour certaines, sont constitutionnelles, c’est-à-dire héritées ou liées à un accident génétique.  

Dans d’autres cas, enfin, chez des individus indemnes de tout symptôme, des tests génétiques peuvent être réalisés :

• Chez une personne faisant partie d’une famille à risque d’être atteint du fait d’un antécédent (tests pré-symptomatiques lorsque le risque est majeur, proche de 100%, ou test de prédisposition lorsque les risques sont moindres).
• Chez une personne d’une telle famille, indemne, mais à risque d’avoir des enfants atteints (test d’hétérozygotie ou de conductrice).
• Sur un embryon ou un fœtus à risque d’être atteint de maladie génétique donnée (diagnostic prénatal ou préimplantatoire).
• Voire chez des personnes de la population générale, sans symptôme ni le moindre lien avec une personne atteinte de maladie génétique, pour rechercher des facteurs de risque, prédisposant à telle ou telle maladie génétique, qu’elle soit rare ou commune. Mais il s’agirait là d’un dangereux glissement du diagnostic vers le dépistage, et de la médecine génétique vers une posture eugénique.

Dans quels cas les tests sont-ils autorisés en France aujourd’hui?

Le cadre législatif français autorise :

• Les tests diagnostiques chez un enfant ou un adulte qui présentent des symptômes pour nommer la maladie et consécutivement en adapter la prise en charge.
• Les tests prédictifs d’une maladie donnée pour rechercher une prédisposition génétique chez une personne qui fait partie d’une famille définie comme à risque. Par exemple, dans des familles où plusieurs cas de cancers du sein et de l’ovaire ont été détectés, et ce d’autant plus s’ils sont survenus tôt, une recherche de mutation des gènes BRCA1 et BRCA2, mais aussi maintenant de 10 autres gènes, peut être proposée. Le test recherche chez une personne ayant eu un cancer du sein si elle est porteuse d’une mutation dans l’un de ces gènes. Cette recherche dite de cas index peut être longue ou d’interprétation difficile, car la nature de la mutation peut être très variée. Quel que soit le domaine concerné, si une prédisposition génétique a été détectée et que des mesures de soins, de prévention, voire de conseil génétique peuvent être prises, le test peut ensuite être proposé aux apparentés à risque. Se pose alors la question de l’information à la famille ; les lois de bioéthique de 2004 et 2011 ont retenu que la personne chez laquelle la prédisposition a été identifiée a le devoir de contacter elle-même les membres de sa famille, soit directement mais avec l’aide d’une lettre du généticien résumant les enjeux du test génétique, soit indirectement en demandant au généticien de le faire pour elle.
• Le diagnostic prénatal et préimplantatoire pour les couples où l’un des parents ou l’un des enfants est déjà atteint d’une maladie génétique d'une particulière gravité. Le diagnostic prénatal vise à déterminer in utero si le fœtus est atteint de la maladie en question. Les tests préimplantatoires sont, quant à eux, réalisés in vitro afin de transplanter un embryon non-atteint de la maladie recherchée.
• Enfin, les tests d’hétérozygotie : certaines maladies génétiques dite récessives ne se développent que lorsque les deux versions d’un même gène – celle héritée de la mère et celle héritée du père – sont mutées. C’est notamment le cas de la mucoviscidose et de la drépanocytose. Si deux parents sont « porteurs » du gène muté, et bien qu’eux-mêmes ne soient pas atteints (on dit qu’ils sont hétérozygotes), ils ont un risque sur quatre que chacun de leurs enfants soit atteint d’une maladie qui ne s’était jamais manifestée dans la famille. 

En utilisant cette dernière notion, on pourrait envisager que des tests génétiques puissent être proposés à des couples indemnes, cherchant à savoir s’ils ne sont pas hétérozygotes tous les deux pour le même gène, et donc à risque de transmettre une maladie. C’est le raisonnement sur lequel sont fondés les tests dits préconceptionnels, qui sont proposés si un des deux membres du couple est connu pour avoir un risque plus élevé que celui de la population générale, par exemple en tant qu’apparenté d’une personne atteinte, ou encore pour les personnes faisant partie d’un isolat génétique, c’est-à-dire d’une population dans laquelle la fréquence des hétérozygotes pour un gène particulier est élevée (par exemple dans les groupes de populations d’origine africaine pour la drépanocytose).

Quels sont les enjeux à venir, notamment du fait de l’accélération des possibilités de séquençage ?

Les tests génétiques bénéficient des progrès exceptionnels en matière de séquençage automatisé de l’ADN. Le séquençage haut-débit peut se décliner en trois dimensions

• Analyse d’un panel de gènes : après séquençage de l'exome, l’analyse est ciblée sur un panel de gènes relatifs à la maladie supposée ou présupposée en fonction des symptômes du patient. Les panels incluent des gènes, dont les altérations sont connues pour être responsable de la pathologie considérée. Ils évoluent au fil des nouvelles découvertes de gènes.
• Exome : Cette technique prend en compte l’ensemble des 22 000 gènes d’une personne.
• Séquençage complet du génome : cette dernière possibilité est encore assez loin des applications cliniques.

S’il rend plus facile la réalisation de certains tests génétiques, le séquençage haut débit ne résout pas la question de l’interprétation de ces résultats. Notre génome compte environ 6 milliards de nucléotides, les éléments constitutifs de notre ADN. Globalement il existe assez peu de différences entre deux individus, de l’ordre de 0,01 %, ce qui représente tout de même 3 millions de nucléotides différents. Ces variations du génome, appelées variants, peuvent être pathogènes, neutres ou de signification inconnue à ce jour. L’enjeu de la génétique consiste à déterminer leur signification pour, entre autres, identifier ceux qui ont une pertinence clinique. Le chemin est encore long avant de pouvoir tout comprendre, et ce d’autant plus, que l’épigénétique qui étudie comment sont exprimés les gènes et fait le lien avec l’environnement est désormais entrée dans le jeu de la génétique.