Qu'est-ce qu'un test génétique ?

Un test génétique consiste à rechercher la présence d’une variation ou d’une anomalie de l’ADN, la molécule support de l’information génétique. Ces tests étudient :

• Soit une petite partie des gènes : un seul gène, ou un panel de gènes pertinents, par exemple en fonction des symptômes présentés dans le cadre d’une maladie,
• Soit l’ensemble de l’ADN codant : l’exome, qui représente moins de 2% du génome,
• Soit le génome entier.

A l’Institut Imagine, comme pour l’ensemble des médecins et conseillers en génétique de France, c’est dans le contexte médical et de la recherche en génétique que ces tests sont pratiqués.

En présence d’une maladie supposée d’origine génétique, les tests ont avant tout une vertu diagnostique, mettant souvent un terme à de nombreux mois ou années d’errance à la recherche de la cause des symptômes présentés par un enfant ou un adulte, souvent dans le contexte d’une maladie rare. Un test génétique positif a aussi l’immense intérêt de rapprocher un patient d’autres cas, formant ainsi des groupes homogènes, prêts à des études de recherche, fondamentale ou clinique, voire à des projets de recherche thérapeutique. Un troisième grand intérêt des tests génétiques est de poser les bases d’un conseil génétique solide pour les familles concernées, en identifiant des altérations génétiques dont, pour certaines, l’origine parentale permet alors un calcul de risque de récidive de la maladie dans la famille, ou au contraire, dont le caractère accidentel (altération nouvelle) autorise très largement la réassurance de l’ensemble de la famille.

Quand pratique-t-on un test génétique ?

Dans certains domaines de la médecine, comme la génétique des cancers, au-delà du diagnostic et du conseil génétique, les analyses génétiques de la tumeur peuvent permettre d’identifier des facteurs pronostiques, des cibles thérapeutiques, voire des adaptations thérapeutiques. C’est en particulier cette idée qui a permis de développer le concept de médecine dite de précision, le traitement d’une personne étant adapté non seulement à son type de cancer mais aussi aux variations génomiques de la tumeur, variations qui ont été acquises au cours du processus tumoral ou qui, pour certaines, sont constitutionnelles, c’est-à-dire héritées ou liées à un accident génétique.  

Dans d’autres cas, enfin, chez des individus indemnes de tout symptôme, des tests génétiques peuvent être réalisés :

• Chez une personne faisant partie d’une famille à risque d’être atteint du fait d’un antécédent (tests pré-symptomatiques lorsque le risque est majeur, proche de 100%, ou test de prédisposition lorsque les risques sont moindres).
• Chez une personne d’une telle famille, indemne, mais à risque d’avoir des enfants atteints (test d’hétérozygotie ou de conductrice).
• Sur un embryon ou un fœtus à risque d’être atteint de maladie génétique donnée (diagnostic prénatal ou préimplantatoire).
• Voire chez des personnes de la population générale, sans symptôme ni le moindre lien avec une personne atteinte de maladie génétique, pour rechercher des facteurs de risque, prédisposant à telle ou telle maladie génétique, qu’elle soit rare ou commune. Mais il s’agirait là d’un dangereux glissement du diagnostic vers le dépistage, et de la médecine génétique vers une posture eugénique.

Dans quels cas les tests sont-ils autorisés en France aujourd’hui?

Le cadre législatif français autorise :

• Les tests diagnostiques chez un enfant ou un adulte qui présentent des symptômes pour nommer la maladie et consécutivement en adapter la prise en charge.
• Les tests prédictifs d’une maladie donnée pour rechercher une prédisposition génétique chez une personne qui fait partie d’une famille définie comme à risque. Par exemple, dans des familles où plusieurs cas de cancers du sein et de l’ovaire ont été détectés, et ce d’autant plus s’ils sont survenus tôt, une recherche de mutation des gènes BRCA1 et BRCA2, mais aussi maintenant de 10 autres gènes, peut être proposée. Le test recherche chez une personne ayant eu un cancer du sein si elle est porteuse d’une mutation dans l’un de ces gènes. Cette recherche dite de cas index peut être longue ou d’interprétation difficile, car la nature de la mutation peut être très variée. Quel que soit le domaine concerné, si une prédisposition génétique a été détectée et que des mesures de soins, de prévention, voire de conseil génétique peuvent être prises, le test peut ensuite être proposé aux apparentés à risque. Se pose alors la question de l’information à la famille ; les lois de bioéthique de 2004 et 2011 ont retenu que la personne chez laquelle la prédisposition a été identifiée a le devoir de contacter elle-même les membres de sa famille, soit directement mais avec l’aide d’une lettre du généticien résumant les enjeux du test génétique, soit indirectement en demandant au généticien de le faire pour elle.
• Le diagnostic prénatal et préimplantatoire pour les couples où l’un des parents ou l’un des enfants est déjà atteint d’une maladie génétique d'une particulière gravité. Le diagnostic prénatal vise à déterminer in utero si le fœtus est atteint de la maladie en question. Les tests préimplantatoires sont, quant à eux, réalisés in vitro afin de transplanter un embryon non-atteint de la maladie recherchée.
• Enfin, les tests d’hétérozygotie : certaines maladies génétiques dite récessives ne se développent que lorsque les deux versions d’un même gène – celle héritée de la mère et celle héritée du père – sont mutées. C’est notamment le cas de la mucoviscidose et de la drépanocytose. Si deux parents sont « porteurs » du gène muté, et bien qu’eux-mêmes ne soient pas atteints (on dit qu’ils sont hétérozygotes), ils ont un risque sur quatre que chacun de leurs enfants soit atteint d’une maladie qui ne s’était jamais manifestée dans la famille. 

En utilisant cette dernière notion, on pourrait envisager que des tests génétiques puissent être proposés à des couples indemnes, cherchant à savoir s’ils ne sont pas hétérozygotes tous les deux pour le même gène, et donc à risque de transmettre une maladie. C’est le raisonnement sur lequel sont fondés les tests dits préconceptionnels, qui sont proposés si un des deux membres du couple est connu pour avoir un risque plus élevé que celui de la population générale, par exemple en tant qu’apparenté d’une personne atteinte, ou encore pour les personnes faisant partie d’un isolat génétique, c’est-à-dire d’une population dans laquelle la fréquence des hétérozygotes pour un gène particulier est élevée (par exemple dans les groupes de populations d’origine africaine pour la drépanocytose).

Quels sont les enjeux à venir, notamment du fait de l’accélération des possibilités de séquençage ?

Les tests génétiques bénéficient des progrès exceptionnels en matière de séquençage automatisé de l’ADN. Le séquençage haut-débit peut se décliner en trois dimensions

• Analyse d’un panel de gènes : après séquençage de l'exome, l’analyse est ciblée sur un panel de gènes relatifs à la maladie supposée ou présupposée en fonction des symptômes du patient. Les panels incluent des gènes, dont les altérations sont connues pour être responsable de la pathologie considérée. Ils évoluent au fil des nouvelles découvertes de gènes.
• Exome : Cette technique prend en compte l’ensemble des 22 000 gènes d’une personne.
• Séquençage complet du génome : cette dernière possibilité est encore assez loin des applications cliniques.

S’il rend plus facile la réalisation de certains tests génétiques, le séquençage haut débit ne résout pas la question de l’interprétation de ces résultats. Notre génome compte environ 6 milliards de nucléotides, les éléments constitutifs de notre ADN. Globalement il existe assez peu de différences entre deux individus, de l’ordre de 0,01 %, ce qui représente tout de même 3 millions de nucléotides différents. Ces variations du génome, appelées variants, peuvent être pathogènes, neutres ou de signification inconnue à ce jour. L’enjeu de la génétique consiste à déterminer leur signification pour, entre autres, identifier ceux qui ont une pertinence clinique. Le chemin est encore long avant de pouvoir tout comprendre, et ce d’autant plus, que l’épigénétique qui étudie comment sont exprimés les gènes et fait le lien avec l’environnement est désormais entrée dans le jeu de la génétique.