Alessandra Pierani

Les fonctions cognitives reposent sur l’établissement précis des circuits neuronaux dès les stades précoces du développement embryonnaire. Les études réalisées au cours des 10 dernières années ont révélé que les altérations du développement du cerveau peuvent contribuer à de nombreuses maladies neurodéveloppementales et mentales telles que le déficit intellectuel et l’autisme, l’épilepsie, la schizophrénie, les troubles bipolaires ou obsessionnels et compulsifs.

Nos travaux ont montré que le développement correct du cortex cérébral requiert un type de neurones particuliers qui migrent, coordonnent la construction des circuits neuronaux et disparaissent à la fin du développement. Nous avons également montré que des modifications de leur vitesse de migration ou des altérations de leur mort cellulaire à la fin de la corticogénèse ont de profondes répercussions sur l’établissement des circuits neuronaux. Ces cellules transitoires signalisatrices expriment fortement des gènes dont des mutations sont associées à des maladies neurologiques ou psychiatriques. Lors des premières étapes de la corticogénèse chez la souris, bien avant que les synapses fonctionnelles ne soient formées, ces neurones expriment des protéines impliquées dans la neurotransmission et sensées être exclusivement présentes à la synapse mature. Nos résultats récents montrent que certaines de ces protéines synaptiques impliquées dans des pathologies contrôlent également la migration neuronale au cours de l’embryogenèse. Par ailleurs, l’augmentation du nombre et de la diversité de ces neurones transitoires signalisateurs chez les primates suggère un rôle au cours de l’évolution dans la complexification des connexions au sein du cortex cérébral et des fonctions cognitives.

En étudiant le développement des neurones transitoires chez le rongeur et les primates dans des conditions physiologiques ou altérées, nos projets futurs ont pour objectif de relier le développement du cerveau avec l’évolution et la pathologie chez l’homme. En particulier, nous étudions sur le plan moléculaire le rôle des neurones transitoires signalisateurs comme organisateurs au cours du développement du neocortex. Nous déterminons également comment l’acquisition de ces neurones chez les mammifères a contribué à l’évolution du néocortex et enfin comment des modifications de leur vitesse de migration, de leur nombre ou de leur survie affectent les circuits neuronaux conduisant à des états pathologiques. Nous utilisons une approche multidisciplinaire incluant la génétique de la souris (traçage et ablation cellulaire, inactivation génique), des modifications pharmacologiques et génétiques (électroporation in utero) au cours de l’embryogenèse pour étudier in vitro et in vivo le profil transcriptomique, la migration de cellules uniques par vidéo-microscopie et le comportement des animaux génétiquement modifiés. De plus, grâce à des collaborations, nous étudions la neurotransmission grâce à des techniques d’électrophysiologie et d’optogénetique et nous établissons des modèles mathématiques de distribution cellulaire.

Nos projets couvrent de nombreux aspects de la pathologie depuis les malformations corticales précoces du cerveau jusqu’à la susceptibilité aux maladies psychiatriques caractérisées par des manifestations cliniques plus tardives. Nous avons rejoint l’institut Imagine (Institut des Maladies Génétiques, Hôpital Necker Enfants malades, Paris) et également l’Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (IPNP, Hôpital Saint Anne, Paris) où nous allons développer ce projet translationnel en collaboration étroite avec des neuroscientifiques, des généticiens et des cliniciens experts dans les maladies rares, l’imagerie cérébrale et les malformations du cerveau.