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Les causes de la SLA sont considérées comme étant multifactorielles. Elle touche les deux sexes et son incidence augmente avec l'âge à partir de 40 ans.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), souvent aussi appelée maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative dévastatrice caractérisée par la perte des motoneurones corticaux et spinaux. La cause génétique connue la plus fréquente à l’origine de cette maladie est l’expansion d'une répétition d’un groupe de 6 nucléotides, les « bases » de l’ADN, dans une partie pourtant non codante du gène C9orf72.
Cette expansion est associée à la fois à des niveaux réduits d'expression de la protéine C9orf72, et à la production de répétitions dipeptidiques (deux acides aminés), notamment de poly(Glycine-Proline) (poly(GP)), détectables dans le liquide céphalorachidien des patients (ce qui en fait un biomarqueur candidat pour détecter et diagnostiquer la SLA d’origine génétique C9orf72).
Afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires affectés par cette répétition nucléotidique, l’équipe du laboratoire de Recherche translationnelle sur les maladies neurologiques, dirigée par Edor Kabashi à l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité), a développé un modèle de poisson-zèbre dans lequel ils ont pu reproduire cette particularité génétique et les caractéristiques de la maladie. En cherchant les mécanismes pathologiques impliqués, ils ont démontré que la diminution du niveau de la protéine C9orf72 et l’expression des poly(GP) agissent en synergie et induisent la dégénérescence des motoneurones menant ainsi à la paralysie. Ainsi, ils ont observé que les poly(GP) s’accumulent dans les motoneurones en particulier, du fait d’un défaut d’autophagie, un mécanisme de dégradation des composants de la cellule.
Le projet a également bénéficié des collaborations avec les équipes de Chiara Guerrera et Nicolas Goudin, de la SFR Necker. En purifiant les motoneurones des poissons zèbres et en analysant leur protéome (ensemble des protéines de la cellule), l’équipe a confirmé l’implication directe de la mitochondrie dans la pathogénicité de la SLA associée à la mutation du gène C9orf72. Par reconstruction 3D des structures des motoneurones, ils ont démontré que les poly(GP) s’accumulent au niveau de la mitochondrie provoquant des anomalies de leur morphologie. Dans un motoneurone sain, les mitochondries endommagées sont dégradées par la cellule, via la voie de l’autophagie, selon un mécanisme appelé la mitophagie. Pour la première fois, les chercheurs ont démontré un lien direct entre la mutation du gène C9orf72 et un défaut de la mitophagie dans les motoneurones. La diminution des mécanismes d’autophagie et de mitophagie induisent l’accumulation de poly(GP) et de mitochondries défectueuses dans les motoneurones, qui vont activer les signaux déclenchant l’apoptose, la mort cellulaire, de ces motoneurones.
L’équipe a également pu montrer que l’autophagie et la mitophagie pouvaient être rétablies après traitement des embryons de poissons par des molécules restimulant ces voies. Le développement de ce modèle de SLA chez le poisson-zèbre va ainsi permettre de tester de nouveaux médicaments candidats pour améliorer l’autophagie et diminuer l’accumulation de poly(GP) et de mitochondries altérées, dans l’espoir de pouvoir identifier un traitement adapté pour les patients atteints de SLA.
Référence :
Poly-GP accumulation due to C9orf72 loss of function induces motor neuron apoptosis through autophagy and mitophagy defects
H de Calbiac et al., Autophagy, 2024
Corresponding author : Hortense de Calbiac