Rôle de l’immunité innée et le développement de nouvelles cibles thérapeutiques dans la drépanocytose

La drépanocytose est une maladie génétique grave, caractérisée par une anémiehémolytique et des crises vaso-occlusives. Nous avons démontré que l'HbS libre induit une augmentation des cytokines pro-inflammatoires via l'activation du complexe TLR4/MD2. Cette activation est inhibée par les antagonistes de TLR4 et le knock-out du complexe TLR4/MD2. Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques prometteuses en ciblant spécifiquement 'interaction HbS-TLR4. Le syndrome thoracique aigu (STA) est une complication sévère de la drépanocytose. Nous avons observé des niveaux élevés d'IL-6 dans les expectorations des patients drépanocytaires durant le STA, corrélés à la sévérité. Un traitement avec tocilizumab a montré des résultats prometteurs, suggérant un rôle majeur de l'IL-6 dans la pathophysiologie du STA. En collaboration avec plusieurs partenaires industriels, nous développons des nouvelles cibles thérapeutiques pour la drépanocytose, qui montrent des résultats prometteurs dans l'augmentation de l'hémoglobine fœtale, la régulation du stress oxydatif et de l’inflammation. Nos études ont révélé une activation significative des mastocytes et basophiles chez les patients drépanocytaires, liée aux crises vaso-occlusives et au STA. Le traitement des souris HbSS avec le masitinib a réduit l'hémolyse et l'inflammation, suggérant une approche thérapeutique prometteuse pour prévenir les complications aiguës de la drépanocytose. Cela sera l’objectif principal de notre du projet RHU6 SICKMAST.

Role of innate immunity and the development of new therapeutic targets in sickle cell disease

Sickle cell disease is a serious genetic disease, characterized by hemolytic anemia and vaso-occlusive crises. We demonstrated that free HbS induces an increase in pro-inflammatory cytokines via activation of the TLR4/MD2 complex. This activation is inhibited by TLR4 antagonists and knockout of the TLR4/MD2 complex. These results open promising therapeutic perspectives by specifically targeting the HbS-TLR4 interaction. Acute chest syndrome (ACS) is a severe complication of sickle cell disease. We observed high levels of IL-6 in the sputum of sickle cell patients during ACS, correlating with severity. Treatment with tocilizumab showed promising results, suggesting a major role of IL-6 in the pathophysiology of ACS. In collaboration with several industrial partners, we are developing new therapeutic targets for sickle cell disease, which show promising results in increasing fetal hemoglobin, regulating oxidative stress and inflammation. Our studies revealed a significant activation of mast cells and basophils in sickle cell patients, linked to vaso-occlusive crises and ACS. Treatment of HbSS mice with masitinib reduced hemolysis and inflammation, suggesting a promising therapeutic approach to prevent acute complications of sickle cell disease. This will be the main objective of our RHU6 SICKMAST project.

Main Publications:

Allali S, Rignault-Bricard R, de Montalembert M, Taylor M, Bouceba T, Hermine O, Maciel TT. HbS promotes TLR4-mediated monocyte activation and proinflammatory cytokine production in sickle cell disease. Blood. 2022 Nov 3;140(18):1972-1982. doi: 10.1182/blood.2021014894. 
https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.insermbiblio.inist.fr/35984906/

McArthur JG, Svenstrup N, Chen C, Fricot A, Carvalho C, Nguyen J, Nguyen P, Parachikova A, Abdulla F, Vercellotti GM, Hermine O, Edwards D, Ribeil JA, Belcher JD, Maciel TT. A novel, highly potent and selective phosphodiesterase-9 inhibitor for the treatment of sickle cell disease. Haematologica. 2020 Mar;105(3):623-631. doi: 10.3324/haematol.2018.213462. 
https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.insermbiblio.inist.fr/31147439/