Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) touchent environ 1% de la population dans le monde, avec une plus forte prévalence chez les garçons – de l’ordre de 4 fois plus. Ces dernières années ont fait constater une augmentation de l’incidence due, au moins en grande partie, à une meilleure reconnaissance du diagnostic, notamment chez les personnes ne présentant pas de déficit intellectuel.
Les symptômes des troubles du spectre de l’autisme
Bien que les TSA recouvrent un large panel de troubles neurodéveloppementaux distincts, il existe des points communs. Ainsi, comme le décrit le Pr Arnold Munnich, pédiatre et généticien spécialisé dans l'identification de gènes responsables de troubles neurologiques, et président de la fondation Imagine : « C’est une anomalie de la relation de l’enfant avec son entourage, un trouble de la communication avec des intérêts restreints de la part de l’enfant. » Les symptômes surviennent avant l’âge de 3 ans, souvent dans la deuxième année de vie, puis persistent. Il s’agit le plus souvent de difficultés lors de l’apprentissage et de l'insertion sociale qui ne sont pas systématiquement associées à un retard intellectuel, comme l’illustrent les formes d’autisme dit de « haut niveau ».
Parmi les signes laissant présager un TSA chez un jeune enfant figurent :
- L’absence ou le retard de langage verbal et non-verbal
- Le refus de contact visuel
- La répétition de mots, de phrases ou de gestes (mouvements rituels et répétitifs)
- La fixation persistante d’objets
- L’absence du jeu de « faire semblant »
- Le désintérêt pour les relations avec les autres
- Des déficits d’attention
- Des variations d’humeur
Les signes indiquant la possible existence de TSA varient d’un patient à l’autre, en intensité, en fonction de l’âge et du sexe, rendant encore trop souvent le diagnostic tardif. Or, avec le recul, on sait qu’un diagnostic précoce des TSA suivi d’une prise en charge adaptée peut se traduire par une amélioration significative de l’état et de l’évolution de l’enfant.
Le diagnostic des troubles du spectre de l’autisme
Ce sont généralement les parents qui constatent les premiers signes de TSA : difficulté au niveau du contact visuel, façon d’interagir avec les autres ou de jouer inhabituelle. Le diagnostic doit ensuite être posé par une équipe multidisciplinaire et résulter d’entretiens avec la famille et le jeune enfant, du recueil d’un maximum d’informations, de l’observation de l’enfant dans un groupe, d’examens physiques, neurologiques, d’imagerie et de tests neuropsychologiques standardisés, adaptés à l’âge de l’enfant et à son profil de développement. Ce diagnostic doit être accompagné de la recherche des troubles associés, très fréquents chez les patients présentant des TSA. A cela doit désormais s’ajouter une analyse génétique. À ce jour, au moins un tiers des TSA auraient en effet une origine génétique identifiable.
Une origine génétique trop souvent négligée
« Il existe de multiples causes, certaines génétiques, d’autres environnementales, qui peuvent expliquer les TSA, développe le Pr Arnold Munnich. Lors des consultations, on s’attache à faire la part des choses et justement à identifier les formes génétiques pour pouvoir expliquer le diagnostic aux parents. Quant aux autres TSA, ils peuvent être dus à des gènes que l’on ne connait pas encore, à leurs combinaisons, ou à des causes environnementales. »
Aujourd’hui, on estime qu’une anomalie génétique est en cause chez 30 à 35 % des enfants atteints de TSA, principalement pour les cas avec déficience intellectuelle modérée ou sévère. Le plus souvent, il s’agit d’altérations génétiques spontanées, non héritées des parents.
Les TSA sont l’une des premières causes de consultations sur le site d’Imagine de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP. Depuis sa création, Imagine a ainsi permis d’identifier plusieurs gènes impliqués dans la survenue des TSA. La liste ne cesse de s’accroître. D’ailleurs, dans le cadre de sa nouvelle feuille de route, les médecins et les chercheurs d’Imagine envisagent d’étendre l’exploration des origines des TSA au-delà des régions codantes de l’ADN : en effet, à ce jour, les analyses se focalisent sur les gènes, ces parties de notre génome connues pour contenir l’information utile à la production de protéines, les chevilles-ouvrières des cellules. Le projet d’Imagine se propose donc d’aller rechercher des explications aux TSA dans des altérations des 98 % du génome non-codant ou d’étudier des facteurs pouvant mettre en jeu plusieurs gènes, voire des gènes, des régions non-codantes et même des marques épigénétiques.
Comme l’indique le Pr Stanislas Lyonnet, directeur d’Imagine, « l’Institut ne peut être indifférent à une telle question de santé publique, à laquelle sont confrontées de très nombreuses familles ; et ce d’autant qu’une dynamique nouvelle de recherche se fait jour dans le service de pédopsychiatrie de notre campus hospitalo-universitaire Necker-Enfants malades AP-HP, doté d’un Centre de Ressources Autisme (CRA, Île-de-France). Imagine en fait une priorité, notamment dans le cadre de son programme de recherche sur les troubles du neurodéveloppement, et d’une chaire qui leur serait dédiée. L’angle de la recherche portera plutôt sur les formes complexes, syndromiques, familiales, ou extrêmes de TSA, car c’est dans ces situations que les chances d’identifier les facteurs génétiques forts sont les plus grandes. Or, les découvertes d’altérations génomiques, si elles ne sont une fin en elles-mêmes, constituent le début d’une histoire, la porte vers le diagnostic, vers le conseil génétique et, un jour, vers la recherche clinique thérapeutique. »
Et nommer la maladie, c’est déjà la soigner, c’est donner la possibilité de surmonter l’épreuve en la pensant, c’est prendre en compte les symptômes, tantôt avec des médicaments, tantôt avec des méthodes éducatives ou rééducatives adaptées, tantôt par une meilleure prise en charge.
Récemment, en collaboration avec des collèges d’institutions d’Ile-de-France, il a montré que les formes génétiques des TSA étaient encore très largement sous-évaluées. Pendant 20 ans, une équipe mobile de généticiens de l’Institut Imagine et de la Fondation Elan Retrouvé est allée au-devant de 502 patients atteints de TSA et de leurs familles dans 26 institutions spécialisées pour leur proposer des consultations de génétique. Les patients se sont vus proposer différents tests génétiques. L’Hybridation Génomique Comparative sur Réseau d’ADN (CGH-array) - qui a remplacé le caryotypage car plus performante - a été réalisée chez 388 des 502 patients. Elle a permis de détecter des anomalies génétiques chez 34 d’entre eux. Chez 19 patients, il s’agissait d’anomalies non héréditaires, chez 4 autres, elles étaient héritées de l’un des parents, et pour les 11 restantes, la transmission n’a pu être établie (enfant adopté, patient décédé…).
Chez les 141 patients pour lesquels la CGH n’avait rien décelé, un séquençage nouvelle génération (NGS – New Generation Sequencing) a permis d’identifier pour 33 des patients des variants génomiques impliqués dans le TSA et les déficiences intellectuelles. 23 de ces variants n’étaient pas héréditaires. Les 10 restants avaient été transmis par les parents, dont la moitié étaient liés au chromosome X.
Par ailleurs, le dépistage du Syndrome de l’X fragile - un syndrome génétique rare causant souvent un retard cognitif - a été réalisé chez 312 des patients qui n’avaient jamais été testés auparavant pour ce syndrome ; 4 d’entre eux étaient positifs pour ce syndrome.
« Les résultats montrent que combiner la technique NGS à la CGH et au dépistage du syndrome de l’X fragile permet d’améliorer significativement la précision du diagnostic », précise le pédiatre-généticien.
Mieux comprendre les TSA
A ce jour, des anomalies dans plus de 400 gènes ont été impliquées dans les TSA et on ne cesse d’en découvrir de nouveaux. « Ces gènes affectent tous au moins l’une des quatre grandes étapes du développement du cerveau : la prolifération des neurones, leur migration, le contact entre les cellules nerveuses (synapses) et l’émission des signaux », souligne Alessandra Pierani, responsable de l’équipe « Génétique et développement du cortex cérébral » affiliée à Imagine et à l’Institut de Psychiatrie et Neuroscience de Paris (IPNP) de Sainte-Anne.
L’exploration des conséquences neurobiologiques de ces mutations génétiques en est encore à ses balbutiements. Agissant seuls ou de concert, voire en association avec des facteurs environnementaux, il est très difficile d’établir les mécanismes précis et complexes conduisant de l’origine génétique à des défauts du développement du cerveau ou à la mise en place des réseaux cérébraux spécialisés. L’hétérogénéité du phénotype des patients atteints de TSA rend d’autant plus compliquée cette exploration.
Ainsi, l’équipe du Dr Alessandra Pierani analyse l’expression et le rôle des gènes en cause dans les TSA au cours du développement du cortex cérébral dans des modèles animaux. L’objectif est de déterminer leur fonction dans la formation des connexions neuronales et les défauts de ces processus lors que des mutations interviennent.
Parallèlement, le laboratoire de recherche en imagerie cérébrale du Pr Nathalie Boddaert Image@Imagine, développe de nouveaux outils non invasifs d’exploration du fonctionnement en activité du cerveau des enfants malades. Récemment, grâce à des fonds d’Imagine, elle a pu acquérir une technique d’imagerie plus performante, l’IRM 3T, et ainsi pu mettre au jour dans les TSA des anomalies d’une région connue pour son implication dans la reconnaissance de « l’autre », le sillon temporal supérieur.
Au sein de cette équipe, le Pr Monica Zilbovicius et Ana Saitovitch utilisent l’IRM et l’eye-tracking pour rechercher une signature cérébrale de notre degré de sociabilité. Récemment, elles ont montré que tout semble résider dans la capacité à suivre le regard des autres. Cette manière d’observer l’autre est propre à chaque individu et ne change pas au cours du temps. « C’est une sorte de signature individuelle du degré de sociabilité », note Ana Saitovitch. Elles constatent aussi une corrélation significative entre le nombre de fois où une personne regarde dans les yeux et le flux sanguin au repos uniquement dans le sillon temporal supérieur. Ces résultats apportent de nouveaux éléments pour la compréhension de la variabilité des comportements sociaux et de ses substrats neuraux, et pourraient par ailleurs contribuer à une meilleure compréhension des TSA.
Ces recherches fondamentales sont déterminantes pour la compréhension des TSA. Elles ouvrent la voie à un diagnostic plus précis, avec à terme, une prise en charge adaptée à chaque sous-famille, voire la mise au point de nouveaux traitements.
La prise en charge des TSA
La prise en charge des TSA repose sur un travail d’équipe avec une approche rationnelle, fondée sur la compréhension des mécanismes et aussi sur une approche éducative prenant en compte les symptômes. C’est toute cette panoplie qu’il faut proposer aux familles et aux enfants, en lien avec les établissements spécialisés et les psychiatres de proximité. L’objectif est qu’à terme, l’enfant puisse avoir un projet de vie.
Cette prise en charge multidisciplinaire et individualisée doit faciliter l’acquisition de plus d’indépendance du patient, une meilleure qualité de vie via l’amélioration de l’apprentissage, de la communication et la réduction des troubles associés. A ce jour, les traitements chimiques jouent un rôle mineur dans la prise en charge des TSA.
Vers des traitements des TSA
Toutefois, de nouvelles molécules sont en cours d’évaluation ou le seront prochainement. Les médecins d’Imagine et de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP envisagent de lancer un essai clinique visant à étudier les bénéfices d’une excitation magnétique intracrânienne répétée sur le comportement social.
Les recherches se poursuivent pour identifier les origines génétiques. Souvent perçue comme une délivrance qui aide les couples à dépasser le sentiment de culpabilité et qui a un impact majeur sur les projets de futurs enfants, la découverte des causes génétiques ouvre la voie à de possibles nouveaux traitements. De plus, à partir du gène, les chercheurs peuvent remonter aux mécanismes impliqués et commencer alors à étudier les moyens de les contrecarrer.
La compréhension des TSA avance rapidement ces dernières années. Elle se nourrit des expertises de médecins et de chercheurs venus d’horizons différents. Il reste toutefois encore beaucoup à explorer pour comprendre l’ensemble des mécanismes impliqués. L’amélioration des connaissances sur les origines génétiques devrait permettre de mieux définir les différentes formes de TSA pour, dans un premier temps, proposer un traitement adapté à leur évolution, puis ouvrir la voie à de possibles stratégies thérapeutiques pour, peut-être un jour, espérer guérir les TSA.
En tout cas, une chose est certaine, souligne le Pr Stanislas Lyonnet : « C’est une approche multidisciplinaire, de recherche, de soins, et de science des données, intimement intégrée, telle qu’on la pratique à Imagine, qui sera de nature à faire avancer la connaissance dans ce domaine extraordinairement complexe. »