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Anémie sévère, crises douloureuses, sensibilité accrue aux infections… Les symptômes de la drépanocytose affectent le quotidien de plus de 4 millions de personnes dans le monde. Maladie génétique la plus fréquente, elle est due à une mutation dans le gène de la globine-β qui entraîne une altération de l’hémoglobine, chargée du transport d’oxygène dans les globules rouges. Les avancées thérapeutiques sont parvenues à améliorer les conditions de vie des patients et à augmenter leur espérance de vie, mais les chercheurs poursuivent leurs efforts pour mettre au point un traitement curatif qui pourrait être proposé largement aux patients.
La drépanocytose
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En dehors de la greffe de moelle osseuse, quelques patients ont été traités par thérapie génique, cependant, le transport d’un gène fonctionnel de globine-β dans les cellules cibles est compliqué par des difficultés de production du vecteur. L’équipe d’Annarita Miccio de l’Inserm l’Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades AP-HP, de l’université de Paris et de l’Institut Imagine propose une approche nouvelle contournant ces difficultés. Au lieu de remplacer le gène de la globine-β défectueux, il s’agit d’aller activer un gène de remplacement qui se trouve déjà sur place, celui de la globine-γ produite au moment du développement fœtal. Les chercheurs se sont inspirés de l’existence de personnes porteuses de la mutation à l’origine de la drépanocytose mais ne développant pas la maladie car dans leur cas, la globine-γ continuait à être produite suite à une seconde mutation génétique qui annulait l’effet de la première.
Cette globine-γ compense chez ces adultes le défaut en globine-β, explique Annarita Miccio. Sa réactivation chez les patients drépanocytaires permettrait de remplacer la globine-β mutée par la globine-γ.
Une thérapie génique utilisant la technologie des ciseaux moléculaires
Le blocage de l'expression de la globine-γ à l’âge adulte est provoqué par la modification d’une seule lettre de la chaîne d’ADN dans le gène contenant les informations nécessaires à sa production. Or la suppression de cette modification, à l’aide des « ciseaux génétiques » CRISPR/Cas9, permettrait de réactiver la synthèse de globine-γ et de corriger le phénotype drépanocytaire dans les cellules.
Les chercheurs ont déjà obtenu des résultats encourageants in vitro, en culture cellulaire, avec une restauration de la production de globine-γ à des taux suffisants pour être envisagés à l'avenir en protocole thérapeutique. Il s’agit désormais de passer aux essais précliniques pour pouvoir ensuite envisager les essais cliniques. Et en parallèle, la chercheuse attend les conclusions des premiers essais en cours avec les technologies Crispr-Cas9 afin de s’assurer de leurs innocuités.
Cette nouvelle approche de thérapie génique devrait à terme pouvoir bénéficier à un plus grand nombre de patients, un enjeu majeur au vu du nombre de personnes concernées.
Annarita Miccio est lauréate d’un des prestigieux financements « ERC consolidator Grant » du conseil Européen de la Recherche, qui lui permet pendant 5 ans de bénéficier d’un budget de 2 millions euros pour renforcer son équipe et avancer plus rapidement ses projets de recherche.
