Identification d’un nouveau gène en cause dans les allergies et l’eczéma sévères

Les patients avec un syndrome « hyper IgE » présentent des allergies, de l’eczéma sévère, des infections cutanées et pulmonaires. Ce syndrome a été décrit pour la première fois en 1966 dans la revue The Lancet. Mais il a fallu attendre une quarantaine d’année pour en identifier une cause génétique. En 2007, une équipe japonaise a ainsi mis en évidence l’implication du gène STAT3 dans la survenue de ce syndrome rare. « Suite à ces travaux, notre laboratoire, a identifié deux nouveaux gènes impliqués dans ce syndrome : ZNF341 et IL6ST », explique Vivien Béziat, chercheur et « theme leader » au sein du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, dirigé par Pr Jean-Laurent Casanova, à l’Institut Imagine.

Dans une nouvelle étude parue dans la revue Journal of Experimental Medicine [1], un large consortium international, dont l’Institut Imagine est partie prenante, a pu identifier des mutations dans le gène STAT6, en cause dans la survenue de cette maladie. « L’équipe du Pr. Stuart Turvey, médecin et chercheur au BC Children’s Hospital, de l’Université de Colombie britannique, à Vancouver, avait mis en évidence l’implication de ce gène chez deux patients, dans un article publié dans MedRxiv, une plateforme de prépublication scientifique, explique Vivien Béziat. À la parution de cette information, nous avions débuté l’étude de deux patients porteurs d’une mutation dans le même gène. Nous avons alors contacté le Pr. Turvey pour l’informer que nous avions également identifié des patients souffrants de la même maladie ».

Découverte de mutations dans le gène STAT6

Au total, 16 patients issus de 10 familles ont pu être inclus dans l’étude. Tous présentaient un eczéma sévère résistant aux traitements, des allergies alimentaires et/ou à des médicaments, des infections respiratoires récurrentes, des infections de la peau (virus, ...) etc. Les chercheurs ont mis en évidence que la majorité de ces patients étaient porteurs de mutations qui affectaient le même acide aminé dans la protéine STAT6. « De manière frappante, les mutations retrouvées chez les patients sont les mêmes que celles que l’on retrouve dans certains cancers, en particulier les lymphomes, explique Vivien Béziat. Dans le cas des tumeurs, ces mutations apparaissent au cours de la vie de l’individu (mutations somatiques). Toutefois, nos patients sont porteurs de ces mutations dès la naissance (mutations germinales), et la maladie ne se manifeste pas par un cancer, mais par des réactions allergiques extrêmement sévères ».

Des gènes impliqués dans l'allergie suractivés

En analysant ces variants, les chercheurs ont démontré que les mutations en question sont de type « gain de fonction ». Cela signifie que la protéine STAT6 est plus active que sa forme non mutée. Or, le rôle de STAT6 est de contrôler l’expression de gènes impliqués dans l’allergie, en particulier celle du récepteur de l’IL-4 (IL-4R). D’où l’idée de bloquer l’activité de ce récepteur chez les patients. « Certains patients ont ainsi reçu du dupilumab, un traitement à base d’anticorps qui bloque l’activité de l’IL4R. Ces patients ont vu leurs symptômes allergiques fortement diminuer, améliorant spectaculairement leurs conditions de vie » indique le chercheur. Cette étude apporte ainsi une nouvelle explication moléculaire sur cette pathologie très handicapante, voire mortelle pour certains patients, et offre la possibilité de traitements adaptés.

[1] https://doi.org/10.1084/jem.2022175

(*) Le consortium : 

• Dept. of Pediatrics, BC Children’s Hospital, University of British Columbia, Vancouver, Canada

• Dept. of Paediatrics and Adolescent Medicine, School of Clinical Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong, China;

• Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM, Necker Hospital for Sick Children, Paris, France; Imagine Institute, University of Paris-Cite, Paris, France;

•  Dept. of System Medicine, Pediatric Chair, University of Tor Vergata, Rome, Italy;

•  Academic Dept. of Pediatrics (DPUO), Unit of Clinical Immunology and Vaccinology, IRCCS Bambin Gesu Children Hospital, Rome, Italy;

• Research Unit of Primary Immunodeficiency, IRCCS Bambin Gesu Children Hospital, Rome, Italy;

• Translational Allergic Immunopathology Unit, Laboratory of Allergic Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD, USA;

• Pathology and Laboratory Medicine, Division of Genomic Diagnostics, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA;

• Dept. of Microbiology, Immunology and Transplantation, Laboratory for Inborn Errors of Immunity, KU Leuven, Leuven, Belgium;

• Dept. of Pediatrics, Pediatric Immunodeficiencies Division, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium;

• Institute of Immunity and Transplantation, Division of Infection and Immunity, University College London, London, UK;

• Dept. of Immunology, Royal Free London NHS Foundation Trust, London, UK; 14Division of Hematology/Oncology, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA;

• Dept. of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA;

• Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard, Cambridge, MA, USA;

• Allergy Centre, Union Hospital, Hong Kong, China; 18Centre for Molecular Medicine and Therapeutics, BC Children’s Hospital Research Institute, Vancouver, Canada;

• Dept. of Medical Genetics, University of British Columbia, Vancouver, Canada;

• Dept. of Medical Genetics, The University of British Columbia, Vancouver, Canada;

• Genome Science and Technology Program, Faculty of Science, The University of British Columbia, Vancouver, Canada;

• Dept. of Pathology, Queen Mary Hospital, Hong Kong, China;

• Dept. of Pathology, Emory University, Atlanta, GA, USA;

• Unit of Immunology and Vaccinology, Division of General Pediatrics, Dept. of Woman, Child, and Adolescent Medicine, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, University of Geneva, Geneva, Switzerland;

• Genome Science and Technology Graduate Program, University of British Columbia, Vancouver, Canada;

• Dept. of Paediatrics, University of Toronto, Toronto, Canada; 27Molecular Immunology and Inflammation Branch, National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases, NIH, Bethesda, MD, USA;

• Dept. of Pediatrics, Division of Allergy and Immunology, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA;

• Pediatrics, Division of Human Genetics, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA;

• Pediatrics, Division of Pediatric Dermatology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA;

• NIAID Collaborative Bioinformatics Resource, NIAID, NIH, Bethesda, MD, USA;

• Immunology Service, Clinical Center, NIH, Bethesda, MD, USA;

• Dept. of Pediatrics, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA;

• Dept. of Medicine, Divison of Dermatology, The University of Hong Kong, Hong Kong, China;

• Dept. of Paediatrics and Adolescent Medicine, Queen Mary Hospital, Hong Kong, China;

• Dept. of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Netherlands;

• Virtus Medical, Hong Kong, China;

• Pediatric Center, Vinmec Times City International General Hospital, Hanoi, Vietnam;

• Pediatrics, Pediatric Gastroenterology and Hepatology Research Center, Pediatrics Centre of Excellence, Children’s Medical Center, University of Medical Sciences, Tehran, Iran;

• Pediatrics, Allergy and Clinical Immunology, Lorestan University of Medical Sciences, Khoramabad, Iran;

• Dept. of Medical Biotechnology, School of Medicine, Zanjan University of Medical Sciences, Zanjan, Iran;

• School of Mathematics, Institute for Research in Fundamental Sciences, Tehran, Iran;

• Dept. of Medical Genetics, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran;

• Microbiology and Immunology, Laboratory of Clinical Bacteriology and Mycology, KU Leuven, Leuven, Belgium;

• DPUO, Research Unit of Infectivology and Pediatrics Drugs Development, Bambino Gesu Children Hospital IRCCS, Rome, ` Italy;

• Laboratory of Medical Genetics, Translational Cytogenomics Research Unit, Bambino Gesu Children Hospital IRCCS, Rome, Italy;

• Allergy Unit, Area of Translational Research in Pediatric Specialities, Bambino Gesu Children ` ’s Hospital, IRCCS, Rome, Italy;

• Dept. of Microbiology, Immunology and Transplantation, Allergy and Clinical Immunology Research Group, KU Leuven, Leuven, Belgium;

• Dept. of Pediatrics, Pediatric Allergy Division, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium;

• Dept. of Pediatrics, Pediatric Pulmonology Division, AZ Sint-Jan Brugge, Brugge, Belgium;

• Dept. of Pediatrics, Pediatric Pulmonology Division, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium;

• Dept. of Pediatrics, Pediatric Gastroenterology Division, AZ Sint-Jan Brugge, Brugge, Belgium;

• Genetics Program, North York General Hospital, Toronto, Canada;

• Depts. of Pediatrics and Clinical Genetics, Amsterdam University Medical Centers, Amsterdam, Netherlands;

• Howard Hughes Medical Institute, The Rockefeller University, New York, NY, USA;

• Department of Pediatrics, Necker Hospital for Sick Children, AP-HP, France; 57Department of Pediatrics, Children’s Medical Center, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran;

• Dept. of Immunology, Allergy and Rheumatology, Division of Primary Immunodeficiency, Vietnam National Children’s Hospital, Hanoi, Vietnam;

• Faculty of Health Sciences, McMaster University, Hamilton, Canada;

• St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, The Rockefeller University, New York, NY, USA.