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Toutes les cellules possèdent un cytosquelette de microtubules, réseau complexe de fibres intriquées qui maintiennent leur structure, participent à leur division et permettent le déplacement d’éléments intracellulaires en agissant comme des voies de transport. Ils servent également d’ossature aux cils, ces fins filaments à la surface de la cellule, agissant comme des antennes sensorielles pour détecter les signaux environnementaux ou comme des pales motorisées pour le déplacement de la cellule ou des fluides à proximité. Les mouvements coordonnés générés par ces cils mobiles sont par exemple essentiels à la latéralisation des organes pendant le développement embryonnaire, au déplacement du mucus dans les voies respiratoires, à la circulation du liquide cérébrospinal dans le cerveau, ou encore au déplacement des spermatozoïdes et ovules, contribuant ainsi à la fertilité.
Les microtubules sont des structures en forme de cylindres creux, qui se forment par l'assemblage de tubulines alpha et beta : chez les humains, on compte 9 types de tubulines alpha et 10 types de tubulines beta, ce qui crée une grande diversité de microtubules. On pense que la diversité des tubulines et de leurs modifications contrôle les propriétés et les fonctions du cytosquelette de microtubules, un concept connu sous le nom de "code tubuline".
Chaque tubuline est encodée par un gène distinct, et des mutations génétiques ont été découvertes dans la grande majorité d'entre eux. De manière surprenante, ces mutations altèrent spécifiquement le réseau tubulaire intracellulaire, sans altérer celui des cils, et entraînent des déficits circonscrits touchant principalement le cerveau, et plus rarement les autres organes.
Pourquoi ces maladies, qui affectent un composant structural essentiel de toutes les cellules, ne touchent-elles qu'un seul ou quelques organes ou tissus, et pourquoi n'a-t-on pas mis à jour de défauts impactant les cils qui en sont constitués ?
Les récentes avancées publiées dans la prestigieuse revue Science éclairent cette question. Ces recherches se basent sur des travaux initiaux menés à l'Institut Imagine en 2017, visant à résoudre des cas de céci-surdité infantile qui ont permis d'identifier les premières mutations du gène de la tubuline beta 4B TUBB4B. Etonnamment, après ces premiers résultats, de nouvelles mutations touchant cette même tubuline beta 4B ont été découvertes chez des patients atteints d’une dyskinésie ciliaire primitive (PCD) : la PCD est une maladie des cils motiles se manifestant variablement par une détérioration progressive de la fonction pulmonaire, une accumulation de liquide dans le cerveau (hydrocéphalie), une disposition anormale des organes thoraciques et/ou abdominaux (hétérotaxie) et/ou une infertilité.
De manière encore plus surprenante, d'autres mutations du gène TUBB4B ont été identifiées chez des patients souffrant d’une PCD associée à une céci-surdité, mais aussi à des symptômes rénaux, osseux et/ou cardiaques, évocateurs d’un impact possible sur les cils non mobiles également.
Intrigués par cette découverte, 80 experts provenant de 20 instituts à travers le monde ont été rassemblés sous l’impulsion d’Isabelle Perrault, chercheuse au sein du laboratoire de Génétique Ophtalmologique dirigé par Jean-Michel Rozet à l’Institut Imagine, ainsi que Pleasantine Mill, directrice d'un groupe de recherche à l'Unité de Génétique Humaine de l’Université d’Edimbourg. Les travaux réalisés en particulier par Sabrina Mechaussier et Daniel ODodd, respectivement doctorante à Paris et post-doctorant à Edimbourg, ont révélé que la tubuline beta 4B est surtout un composant clé de l’ossature ciliaire. Les différences cliniques observées chez les patients trouvent leur origine dans l’impact de leur mutation sur l’assemblage et/ou la stabilité des microtubules intracellulaires et ciliaires.
Ces observations révèlent que certaines tubulines sont partiellement interchangeables, ce qui suggère une certaine flexibilité dans la constitution des microtubules. Cette interchangeabilité est déterminée par des conditions spécifiques liées aux tissus ou au type cellulaire, à la nature de l’anomalie affectant la tubuline déficiente ainsi qu’à l’importance de la tubuline dans les squelettes cellulaires et ciliaires. D'autre part, des tubulines spécifiques peuvent être associées à des fonctions particulières au sein des processus cellulaires, indiquant une spécialisation fonctionnelle au niveau des microtubules.
Ces découvertes, en plus de marquer un pas décisif vers la confirmation et la compréhension de ce concept de "code tubuline", révèlent une complexité plus importante qu’attendue des mécanismes à l’origine de la diversité des maladies associées aux tubulines. Elles soulignent également l'importance cruciale de la collaboration entre les chercheurs, les cliniciens spécialisés dans les maladies rares, les patients et leurs familles. Cette collaboration permet non seulement d'améliorer la prise en charge des maladies liées aux tubulines, mais aussi d'enrichir nos connaissances en biologie cellulaire, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour le développement de thérapies innovantes.
Enfin, par une coïncidence de calendrier, en mettant en avant le rôle central de la tubuline beta 4B dans la formation des cils motiles, essentiels pour la latéralisation des organes durant le développement embryonnaire, y compris dans le développement de l'asymétrie cérébrale, ces découvertes éclairent le lien entre certaines variations dans la séquence du gène codant TUBB4B et la probabilité de naître gaucher qui viennent tout juste d’être rapportée dans la revue Nature communication.
Référence :
Ciliopathy patient variants reveal organelle specific functions for TUBB4B in axonemal microtubules
Corresponding authors : Isabelle Perrault, Pleasantine Mill
DOI: 10.1126/science.adf5489 / URL: http://www.science.org/doi/10.1126/science.adf5489