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En 2018, une équipe de chercheurs du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses (GHMI), à l’Institut Imagine à Paris et à l’université Rockefeller à New-York, avait mis en évidence qu’une mutation délétère des deux copies du gène IL23R, codant l’une des deux chaînes du récepteur de l’interleukine-23 (IL-23), entraîne chez les porteurs un syndrome de susceptibilité génétique aux infections mycobactériennes (MSMD). Les patients sont alors sujets à des infections – parfois sévères – lorsqu’ils sont exposés à des mycobactéries environnementales (normalement non pathogènes) et au bacille vaccinal de Calmette et Guérin (vaccin BCG).
Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Science Immunology, les chercheurs sont allés plus loin dans la compréhension des conséquences de ce défaut génétique, grâce à l’étude de six patients issus de 4 familles différentes. « Nous avons augmenté le nombre de patients de notre cohorte par rapport à 2018, ce qui nous a permis de découvrir, qu’en plus du MSMD, ce déficit en IL-23R prédispose à la candidose cutanéo-muqueuse, une maladie liée à Candida albicans, un champignon peu virulent naturellement présent à la surface de nos muqueuses », explique Quentin Philippot, médecin pneumologue, étudiant en thèse de sciences au sein du laboratoire, et premier auteur de l’étude. Les patients qui développent une candidose cutanéo-muqueuse présentent des lésions de la peau et des muqueuses invalidantes et récidivantes en l’absence de traitement antifongique.
Afin de comprendre les mécanismes affectés par ce défaut génétique, les chercheurs du laboratoire, en collaboration avec des équipes internationales, ont réalisé une caractérisation génétique, cellulaire, et immunologique des patients. « A l’issue de notre étude, nous avons montré que l’IL-23 est une molécule clé qui contrôle à la fois la production de l’IL-17, garante de notre immunité contre le champignon Candida albicans, mais surtout et principalement, la production de l’interféron gamma (IFN-γ), garant de notre immunité anti-mycobactérienne », précise Anne Puel, Directeur de Recherche et « theme leader » au sein du laboratoire.
Cette étude est intéressante d’un point de vue fondamental car elle permet de mieux comprendre le rôle de l’IL-23 dans la réponse immunitaire vis-à-vis d’agents pathogènes aussi variés que les mycobactéries et les champignons chez l’Homme. Mais en plus de cela, elle éclaire le mécanisme d’action de certains traitements préconisés dans le cadre de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou le psoriasis. En effet, parmi les traitements proposés, certains consistent à bloquer l’action de l’IL-23. « Notre étude suggère que l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs de l'IL-23 s’explique par un effet double : l’inhibition de l’inflammation induite par l'IL-17, mais aussi l’inhibition de l’inflammation induite par l'IFN-γ. Ceci pourrait expliquer certains échecs thérapeutiques observés avec des traitements ciblant uniquement l’IL-17 » conclut Quentin Philippot.