Amélioration de la réparation osseuse grâce à des antagonistes des FGFRs dans un modèle d’hypochondroplasie

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L’hypochondroplasie (HCH) fait partie du groupe des ostéochondrodysplasies, des troubles génétiques qui entravent le développement et la formation osseuse, affectant par conséquent la croissance. L’HCH est une forme rare de nanisme, liée à des mutations dites « gain de fonction » dans le gène FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3). Les patients portant ces mutations présentent des défauts de croissance des os longs, du crâne et de la face. Ces défauts de croissance de la face et du crâne sont à l’origine d’anomalies pouvant nécessiter la réalisation de chirurgies osseuses maxillo-faciales.
Les gènes FGFRs sont des gènes majeurs pour la formation et la réparation osseuse. Malgré les progrès de la recherche médicale, à l’heure actuelle, l’impact de ces mutations au cours de la réparation osseuse n’a jamais été étudié au niveau du squelette craniofacial. A travers leurs travaux dont les résultats viennent d’être récemment publiés dans le journal Bone Research, les chercheuses de l’Institut Imagine ont mis en lumière les mécanismes cellulaires impliqués au cours des différentes étapes de réparation osseuse mandibulaire (mâchoire inférieure).

Le Dr Anne Morice, chirurgienne maxillo-faciale, sous la direction du Dr Laurence Legeai-Mallet (Institut Imagine, Inserm, AP-HP, Université Paris Cité) a récemment étudié la réparation osseuse de la mandibule dans un modèle murin d’hypochondroplasie. Les travaux d’Anne Morice ont montré que les souris HCH présentaient une réparation défectueuse au niveau des mandibules, caractérisée par une faible minéralisation osseuse, une altération de la différenciation des cellules du cartilage et une pseudarthrose (absence de consolidation des fractures osseuses). L’équipe a également montré dans un modèle murin de Crouzon, une forme de craniosténose (fusion prématurée des sutures crâniennes) liée à une mutation FGFR2, que la réparation osseuse était à l’inverse accompagnée d’une minéralisation osseuse excessivement élevée dans les zones osseuses fracturées.

L’équipe a alors exploré le potentiel des antagonistes de FGFR3, qui bloquent l’action du récepteur FGFR3 suractivé par la mutation, pour tenter de restaurer la réparation défectueuse de l'os mandibulaire. Deux molécules antagonistes de FGFR3 ont été testées au cours de la réparation osseuse dans ce modèle murin : l’infigratinib et le vosoritide, deux traitements administrés chez des patients porteurs d’achondroplasie (une forme plus sévère de nanisme liée également à une mutation du gène FGFR3) pour augmenter la croissance osseuse. 

L’infigratinib ou le vosoritide administrés au cours de la réparation osseuse sont très efficaces puisqu’ils restaurent un processus de réparation osseuse normal chez les souris hypochondroplases. Ces traitements ont renforcé la formation et la minéralisation osseuse des cals de réparation osseuse en bloquant la suractivité de FGFR3. Cette découverte souligne le rôle critique du FGFR3 dans la régulation de la réparation osseuse et suggère que les antagonistes des FGFRs pourraient devenir une approche thérapeutique transformatrice pour traiter les défauts de réparation osseuse liés aux mutations de FGFR3.

Laurence Legeai-Mallet explique : « Nos résultats mettent en évidence le rôle crucial de FGFR3 dans les processus de réparation osseuse. L’effet bénéfique des antagonistes des FGFRs dans nos modèles murins constitue un argument convaincant en faveur du développement de thérapies ciblées pour traiter les défauts du squelette chez les patients atteints de maladies liées au gène FGFR3. »

L'utilisation d'antagonistes des FGFRs pourrait révolutionner le traitement des défauts de consolidation osseuse après fractures ou après chirurgie osseuses, ainsi que le traitement des anomalies craniofaciales chez les patients atteints d’ostéochondrodysplasies. 

 

Ces récents travaux d’Anne Morice ont été publiés dans le journal scientifique Bone Research. 

Ce projet est soutenu par le Département Mécénat des Mutuelles AXA dans le cadre de la Chaire Tête et Cœur à l’Institut Imagine.

 

 

Référence :

FGFR antagonists restore defective mandibular bone repair in a mouse model of osteochondrodysplasia 

Morice et al., Bone Research, 2025

DOI 10.1038/s41413-024-00385-x