Régulation de l’épissage dans les maladies hématopoïétiques

L'épissage alternatif module l'expression de plus de 95% des gènes et ce mécanisme de maturation de l'ARN est l'une des principales sources de diversité du transcriptome. Des défauts d'épissage sont impliqués dans ~35% des maladies génétiques et participent à la transformation cellulaire de nombreux cancers, en particulier ceux résultant d'altérations de la différenciation des cellules hématopoïétiques. Les facteurs d'épissage sont la cible privilégiée de mutations pathogènes dans le syndrome myélodysplasique et la mastocytose, et une dérégulation abondante de l'épissage a été montrée dans les leucémies et les lymphomes. La recherche de variations génétiques chez les patients est actuellement réalisée par l'analyse de leur exome ou de leur génome (WGS) à l'aide du séquençage à lecture courte. Ces approches ont révolutionné l'identification de mutations mais elles ne permettent cependant pas d'analyser avec précision les défauts d'épissage affectant le transcriptome.

En rejoignant l'équipe du Prof. Olivier Hermine, j'ai initié plusieurs projets qui ont pour but de mieux caractériser la régulation de l'épissage en utilisant le séquençage de troisième génération (TGS). Cette technologie permet de décrypter l'architecture complète des variants d'épissage et nous avons constaté que la diversité du transcriptome est largement sous-estimée dans l'analyse génétique des patients. Ces projets ont pour but d'identifier de nouveaux marqueurs pathologiques associés à l'épissage, mais aussi à étudier leurs conséquences fonctionnelles afin de développer des outils de correction. 

Sélection de publications:

-     Analysis of splicing regulation by Third-Generation Sequencing.  Eric allemand  and Fabrice Ango. MiMB, 2021 (in press, release in July)

- Complex regulation of Gephyrin splicing is a determinant of inhibitory postsynaptic diversity. Dos Reis R, Kornobis E, Pereira A, Tores F, Carrasco J, Gautier C, Jahannault-Talignani C, Nitschké P, Muchardt C, Schlosser A, Maric HM, Ango F, Allemand E. Nature Communications, 2022 Jun 18;13(1):3507. PMID: 35717442

-     A Broad Set of Chromatin Factors Influences Splicing. Eric Allemand, Michael P Myers, Jose Garcia-Bernardo, Annick Harel-Bellan, Adrian R Krainer, Christian Muchardt.  PLoS Genet, 2016 Sep 23;12(9):e1006318. PMID: 27662573

-     Alternative splicing regulates the expression of G9A and SUV39H2 methyltransferases, and dramatically changes SUV39H2 functions. Oriane Mauger, Roscoe Klinck, Benoit Chabot, Christian Muchardt, Eric Batsché, Eric Allemand. Nucleic Acids Res. 2015 Feb 18;43(3):1869-82. PMID: 25605796

-     Alternative splicing regulation by interaction of phosphatase PP2Cgamma with nucleic acid-binding protein YB-1. Eric Allemand, Michelle L Hastings, Michael V Murray, Michael P Myers, Adrian R Krainer. Nat Struct Mol Biol. 2007 Jul;14(7):630-8. PMID: 17572683