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En mars 2020, alors que le pays est à l’arrêt et plongé dans l’incertitude, Paul Bastard sillonne à vélo les rues désertes de Paris et de sa banlieue. Une autorisation d’Imagine en poche, il multiplie les trajets d’hôpitaux en hôpitaux – la Pitié-Salpêtrière, Tenon, Foch, Bondy, Robert Debré – afin de récupérer des échantillons de sang de patients ayant contracté une forme sévère de Covid-19. L’objectif ? Identifier les causes génétiques et immunologiques de ces formes graves en analysant le matériel génétique du sang et la composition du plasma.
C’est une belle récompense pour moi, mais j’estime que c’est aussi une reconnaissance collective
Deux ans plus tard, Paul a publié en tant que premier auteur une série d’articles majeurs sur le Covid (1,2) et a soutenu sa thèse de science. Cerise sur le gâteau : il vient de recevoir ce 24 février le prestigieux prix Michelson Philanthropies & Science Prize for Immunology, récompensant un jeune chercheur pour des travaux innovants et impactants pour la médecine et la recherche. A cette occasion, une rubrique lui est consacrée dans la revue Science, avec un texte rédigé de sa main intitulé « Why do people die from Covid ? » dans lequel il revient sur la genèse, les enjeux et les perspectives de ses découvertes sur les causes des formes graves du Covid. Cette histoire qu’il raconte fait écho à son propre parcours qui commence avec un choix déterminant : suspendre provisoirement sa dernière année de médecine pour se lancer dans un Master recherche dans la branche new-yorkaise du laboratoire de génétique des maladies infectieuses, dirigé par Jean-Laurent Casanova.
Dans la foulée, en 2018, il bénéficie du programme MD-PhD soutenu par la Fondation Bettencourt Schueller, et débute une thèse à l’Institut Imagine. Au départ, il mène ses recherches avec Shen-Ying Zhang sur les infections virales sévères, en particulier sur les infections du cerveau par le virus de l’herpès (HSV1), entraînant dans de rares cas des encéphalites herpétiques. Son projet consiste à comprendre les causes de ces formes rares. « En procédant à une analyse génétique, j’ai découvert chez un patient atteint d’encéphalite herpétique un défaut génétique dans le récepteur des interférons de type 1 (IFNAR1), molécules dont la fonction principale est de bloquer les virus dès leur entrée dans l’organisme ».
Le rôle clé des auto-anticorps
Dès le début de la crise sanitaire, il change son fusil d’épaule et se concentre sur le virus SARS-CoV-2. Une question taraude alors la communauté scientifique mondiale : comment expliquer la très grande hétérogénéité observée entre les individus dans la réponse immunitaire à ce virus ? Paul Bastard s’empare de cette question qui constitue depuis plus de vingt ans le leitmotiv du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses pour une multitude d’agents infectieux. Ces investigations conduisent l'équipe à trouver ce même défaut génétique au niveau du récepteur IFNAR1 chez certains patients avec des formes graves ainsi que d'autres mutations dans des gènes de la voie de l'interféron de type I. Et ce n’est qu’un début. « Avec Emmanuelle Jouanguy, Lucy Bizien à Paris, Qian Zhang à New-York, ainsi qu'à toute l'équipe du laboratoire, nous avions gardé le plasma issu des échantillons que nous avions reçus des différents hôpitaux et avons eu l’idée de doser les auto-anticorps des patients. Par chance, j’ai découvert une présence anormale d’auto-anticorps neutralisant l’action antivirale des interférons de type 1 dans plusieurs échantillons, une sorte de "copie auto-immune" des défauts génétiques ». Mais la chance ne sourit qu’aux esprits bien préparés disait Pasteur. Aussi fallait-il confirmer cette observation en analysant davantage d’échantillons.
Cela ne tarde pas à arriver. Dès février 2020, Jean-Laurent Casanova, codirecteur du laboratoire avec Laurent Abel, avait créé avec le N.I.H (l’Agence nationale de santé américaine) un consortium baptisé COVID-HGE, visant à recruter un grand nombre de patients avec des formes sévères et modérées. Aujourd’hui, plus de 400 centres partout dans le monde envoient leurs échantillons de sang ou séquencent eux-mêmes l'ADN des patients et font les tests d’auto-anticorps. « En 2020, on a ainsi pu montrer à partir de plusieurs milliers d’échantillons que 10% des patients de réanimation avaient ces anti-anticorps en très grande quantité : 100 à 1000 fois la dose physiologique ! Depuis, nous avons amélioré les techniques, et l’on s'est rendu compte que c'était plus proche de 15%. Nous pensons toujours que ce chiffre est sous-estimé, qu'il y en a plus mais qu'on ne peut pas les détecter ».
Une explication à 15% des formes sévères du Covid-19
En clair, au moins 15% des formes sévères de Covid peuvent s’expliquer par la présence de ces auto-anticorps, et jusqu'à 20% en prenant en compte les formes génétiques. Une découverte qui constitue une grande avancée dans la compréhension de la maladie, avec une prise directe sur la prévention et le traitement des patients présentant ce défaut immunologique.
En s’intéressant au profil des patients et en testant plus de 34000 individus de la population générale, Paul et ses collègues (notamment 4 étudiants en thèse : Adrien Gervais, Tom Le Voyer, Jérémie Rosain et Quentin Philippot, ainsi que Aurélie Cobat, Jérémy Manry et Anne Puel) ont également découvert que la quantité de ces auto-anticorps augmente de façon quasi exponentielle avec l’âge, ce qui explique en partie pourquoi les personnes âgées sont plus à risque de faire des formes graves. « Toutefois, on ne sait pas encore pour quelles raisons, ni comment expliquer les 80% des formes graves restantes », prévient Paul. Les recherches continuent donc en ce sens.
Aujourd'hui, Paul a repris sa dernière année de médecine dans le service de réanimation pédiatrique de l’Hôpital Necker-Enfants Malades et garde toujours un pied dans le laboratoire. Ce prix est pour lui une occasion de contribuer à faire connaître ces recherches et sans doute un tremplin pour débuter de nouvelles collaborations. « C’est une belle récompense pour moi, admet-il, mais j’estime que c’est aussi une reconnaissance collective : je ne suis pas seul. Il y a une énorme équipe derrière qui a travaillé sur les auto-anticorps ». Une pensée à l’image de Paul : humble et altruiste.